სხვა მულტივერსში მარკ რუფალო არასოდეს შეუერთდებოდა მარველის კინემატოგრაფიულ სამყაროს (MCU), რადგან მსახიობი ამხელს, რომ 2010 წელს ჩუმად დატოვა სამსახიობო კარიერა. ჟურნალ Entertainment Weekly-სთან საუბრისას, თავისი უახლესი ფილმის, „Crime 101“-ის, პოპულარიზაციისას, რუფალომ დეტალურად აღწერა, როგორ დაანება თავი მსახიობობას პირველი და ერთადერთი ფილმის, „Sympathy for Delicious“-ის, გადაღების შემდეგ. „მე გადავიღე ფილმი... და ისე ძალიან შემიყვარდა, რომ თავი დავანებე სამსახიობო კარიერას. ჩემი აგენტი და მენეჯერი გავათავისუფლე და ვუთხარი, 'სულ ეს არის',“ – განაცხადა რუფალომ. თუმცა, 2010 წლის ფილმის „ბავშვები კარგად არიან“ (The Kids Are Alright) გამოსვლამ ყველაფერი შეცვალა. რუფალო პოლ ჰეტფილდის როლს ასრულებდა, თავისუფალი სულის მქონე ორგანული რესტორნის მფლობელის, რომელიც ასევე ანონიმური სპერმის დონორი იყო ლესბოსელი წყვილისთვის, რომელთაც ორი შვილი ჰყავდათ. ფილმმა აღფრთოვანებული შეფასებები დაიმსახურა, რუფალოს შესრულებამ კი განსაკუთრებული ყურადღება მიიპყრო. რუფალომ ოსკარის ნომინაცია მიიღო საუკეთესო მეორეხარისხოვანი როლისთვის და ასევე მოირგო ბრიუს ბანერის / ჰალკის როლი „შურისმაძიებლებში“ (The Avengers). „მე ნომინირებული ვიყავი ოსკარზე და ჩემთვის ყველაფერი შეიცვალა, ამიტომ დავუბრუნდი მსახიობობას.“ 2010 წელი მარკ რუფალოსთვის მნიშვნელოვანი იყო. როგორც „Sympathy for Delicious“, ასევე „ბავშვები კარგად არიან“ (The Kids Are Alright) იმავე წლის იანვარში სანდენსის კინოფესტივალზე აჩვენეს. მან ითამაშა ფილმებში „ჩაკეტილი კუნძული“ (Shutter Island) და „პაემანი ღამით“ (Date Night), რომლებიც 2009 წელს გადაიღეს და მისი ბოლო ფილმები უნდა ყოფილიყო. რუფალო ოფიციალურად დაამტკიცეს ბრიუს ბანერის / ჰალკის როლზე მარველის კინემატოგრაფიულ სამყაროში 2010 წლის 24 ივლისს, „ბავშვები კარგად არიან“-ის კინოთეატრებში გამოსვლიდან ორი კვირის შემდეგ. ასე რომ, ტექნიკურად, რუფალო დაუბრუნდა მსახიობობას მანამ, სანამ ოსკარის 83-ე დაჯილდოების ნომინანტები გამოცხადდებოდნენ 2011 წლის 25 იანვარს. თუმცა, სწორედ „ბავშვები კარგად არიან“-ის მიღწევებმა გაუხსნა მას გზა MCU-სკენ და კარიერის ახალ ეტაპზე. „მარგარეტის“ (Margaret) გარდა (რომელიც 2011 წელს გამოვიდა, მაგრამ 2009 წელს გადაიღეს და სწორედ ამის შემდეგ აპირებდა რუფალო პენსიაზე გასვლას), „შურისმაძიებლები“ (The Avengers) იყო მსახიობის პირველი ფილმი ოსკარის ნომინაციის შემდეგ. 2013 წელი იყო რუფალოს სამსახიობო კარიერაში დაბრუნების შემდეგ პირველი სრულფასოვანი წელი, „რკინის კაცი 3“-ში (Iron Man 3) კამეო როლით და წამყვანი როლებით ფილმებში „მადლობა გაზიარებისთვის“ (Thanks for Sharing), „ილუზიის მოტყუება“ (Now You See Me) და „კვლავ დავიწყოთ“ (Begin Again). „ბავშვები კარგად არიან“-ის შემდეგ, რუფალო კიდევ სამჯერ იყო ნომინირებული საუკეთესო მეორეხარისხოვანი როლისთვის ფილმებში „მელიებზე მონადირე“ (Foxcatcher), „ყურადღების ცენტრში“ (Spotlight) და „ღარიბი არსებები“ (Poor Things). მან ასევე მოიგო ორი ემი – ერთი საუკეთესო სატელევიზიო ფილმისთვის „ჩვეულებრივი გული“ (The Normal Heart) 2014 წელს და ერთი საუკეთესო მსახიობი მამაკაცისთვის შეზღუდული სერიალის ან ფილმისთვის „ვიცი, რომ ეს სიმართლეა“ (I Know This Much Is True) 2020 წელს. ეს ხანმოკლე პენსიაზე გასვლა არ იყო პირველი შემთხვევა, როდესაც რუფალომ თავი დაანება მსახიობობას. ფილმებში „შეგიძლიათ ჩემი იმედი გქონდეთ“ (You Can Count on Me) და „Windtakers“ შესრულებული როლებით წარმატების მოპოვების შემდეგ, რუფალოს ვესტიბულური შვანომა, ტვინის სიმსივნის ტიპი, დაუდგინეს. სიმსივნე კეთილთვისებიანი იყო, მაგრამ მისი მოცილების ოპერაციამ გამოიწვია სახის ნაწილობრივი პარალიჩი, რომელიც ერთი წლის შემდეგ გაქრა, თუმცა მარცხენა ყურში სამუდამო სმენის დაზიანება დატოვა. მისი კარიერა ახლა უფრო დიდია, ვიდრე ოდესმე, ის აბალანსებს თავის ვალდებულებებს MCU-სთან მომავალ ფილმში „ადამიანი-ობობა: სრულიად ახალი დღე“ (Spider-Man: Brand New Day) და ორიგინალურ ფილმებთან, როგორიცაა „Crime 101“ და ლენა დანჰამის მომავალი რომანტიკული კომედია „Good Sex“.